「相棒」となるピカチュウは、主人公の肩や頭に乗っていっしょに行動し、表情豊かな愛らしさと、バトルでの頼もしさを兼ね備えた、キミのパートナーに。
ポケモンを捕まえる楽しさが一新し、「Joy-Con」を振ることでモンスターボールを投げて、ポケモンをゲットすることができるように。シリーズ初の2人同時プレイに対応し、「Joy-Con」をおすそわけすることで、同じ世界を二人で冒険することができます。
また本作では、モンスターボールの形をしたデバイス「モンスターボール Plus」 (別売) に対応し、「Joy-Con」の代わりに、コントローラーとして遊ぶことができます。
スマートフォンアプリ『Pokémon GO』とも連動し、『Pokémon GO』で捕まえたカントー地方に登場するポケモンたちを本作に連れて行くこともできます。
新たなポケモン「メルタン」「メルメタル」や新たなシステム「メガシンカ」「リージョンフォーム」「ヒジュツ」「相棒わざ」「きせかえ」など新たな要素が加わり、ゲームボーイ版『ポケットモンスター ピカチュウ』をプレイした人でも楽しめる。
「メルタン」は、『ポケモン GO』でのみ「メルメタル」進化する。進化させるために必要な、「メルタンのアメ」は、『ポケモン GO』から『ポケットモンスター Let's Go! ピカチュウ・Let's Go! イーブイ』へ、「メルタン」を送った際にも手に入る。